通过吸入RNA调节肿瘤胶原纤维排列以增强肺癌免疫治疗

肺癌免疫疗法的临床疗效受到免疫排斥和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）以及治疗药物肺部可及性有限的极大阻碍。本研究开发了一种可吸入的脂质纳米颗粒（LNP）系统，该系统能够同时将编码抗盘状结构域受体1（DDR1）单链可变区片段（mscFv）的mRNA和靶向PD-L1的siRNA（siPD-L1）递送至肺癌细胞中。经转染的肿瘤细胞分泌的抗DDR1 scFv阻断DDR1胞外结构域与胶原的结合，通过调节肺胶原纤维排列模式和肿瘤组织的力学性质，降低ECM屏障效应，重塑有利于免疫细胞浸润的肿瘤微环境。同时，siPD-L1能够沉默肿瘤细胞PD-L1的表达，缓解免疫抑制，使浸润的T细胞得以发挥杀伤作用。体内结果表明，mscFv^@LNP诱导胶原纤维重排并降低肿瘤硬度。在原位和转移性小鼠肺癌模型中，吸入mscFv/siPD-L1^@LNP能够有效降低肿瘤ECM中胶原纤维的对齐系数和长度，削弱肿瘤组织的力学强度，从而显著促进 T 细胞、NK 细胞和 NKT 细胞等免疫效应细胞的浸润，同时通过降低肿瘤微环境中免疫抑制性细胞及免疫抑制性分子的水平，协同增强抗肿瘤免疫应答，最终有效抑制肿瘤生长并延长小鼠的总体生存期。该策略在实体瘤治疗中展现出广泛的应用潜力，为改善其他临床疗效受限的癌症免疫疗法提供了新思路。

吸入mscFv/siPD-L1@LNP 诱导肺部抗肿瘤免疫的示意图

引用文献

Bin Hu, William Stewart, Qijing Chen,et al. Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA. Nature Communications. 2025 Aug 30;16(1):8120.

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该项研究中，使用了欣博盛生物（NeoBioscience Technology Co, Ltd）的Mouse TNF-α、IL-2、IL-10、IL-12p70和IFN-γ ELISA试剂盒，用于检测相关因子含量。