从 PD‑1 到多特异性抗体：肿瘤免疫研究的新命题与工具选择

前两篇我们谈的是PD-1 单抗：为什么体内实验需要行业参考标准，以及怎么在 Bio X Cell 的产品体系里找到最适合自己的那一支。

这一篇，我们把视角拉远一点。

PD-1 单抗的体内实验方法学已经相当成熟。但研究的问题本身，正在变得更复杂。

 

行业在往哪里走

2026 年ASCO 年会上，一个信号再次被强化：免疫肿瘤学的创新重心，正在从单靶点检查点机制转向多靶点协同。

以 PD-1 × VEGF 双特异性抗体（Ivonescimab）为代表的多靶点方案，在多个实体瘤适应症中展现出值得关注的临床数据。不只是这一个分子，整个行业都在聚焦一个更大的问题：

当单一靶点已经不足以应对，研究者需要在同一实验系统里同时调控多条通路——无论是解除多重免疫抑制、激活特定免疫细胞，还是同时影响免疫和肿瘤微环境，工具的复杂度需要和研究问题的复杂度匹配。

要回答这类问题，研究者迫切需要能反映这种复杂性的工具。而这正是 Bio X Cell 开发适配体内研究的双特异性抗体和多特异性抗体试剂的初衷。如需购买Bio X Cell公司产品，请联系Bio X Cell授权代理商欣博盛生物。

 

双特异性抗体做什么——和两支单抗联用的本质区别

很多实验室做药物联用实验的习惯做法，是把两支单抗同时给药。这个方案在验证"两条通路同时干预有没有效果"时是合理的。

但如果研究目标是理解双特异性抗体候选分子的作用机制，这个体系存在一个本质上的局限。

双特异性抗体领域有一个重要概念：obligate bispecific——指那些只有在同一分子上同时结合两个靶点时才能产生效果的构型。以 T 细胞衔接器为例，它必须同时结合肿瘤细胞表面的靶点和 T 细胞表面的 CD3，才能在两个细胞之间形成有效的免疫突触，触发细胞毒性。这个效应在物理上无法由两支分别识别各自靶点的单抗联合给药来模拟——两支独立分子无法在同一分子层面同时桥接两个细胞（Nie et al., 2020）。

即使是非obligate 类型的双抗，联合给药也会引入难以控制的变量：两个分子在体内的分布速率、清除速率难以同步量化，实际的靶点占有率比例是动态变化的。实验工具需要在分子架构上与研究对象准确匹配，双抗的真实药效才能被准确呈现。

 

两个典型场景，深入看双抗的价值

双特异性抗体覆盖的靶点组合和功能方向很多，不同设计解决的是不同层面的研究问题。这里选两个有代表性的场景进行说明：一个是检查点协同阻断（PD-1 × CTLA-4），另一个是完全不同功能逻辑的 T 细胞重定向（CD3 × CD20）——两者组合在一起，也是想说明双抗的价值不在于"两个靶点"本身，而在于分子架构让研究问题的表述更精确。

 

场景一：PD-1 × CTLA-4——作用于免疫应答不同阶段的协同阻断

PD-1 和CTLA-4 都是免疫检查点，但它们发挥作用的阶段和位置是不同的。

CTLA-4 主要在T 细胞激活的早期阶段发挥作用——在淋巴结等次级淋巴器官里，T细胞刚开始被抗原激活的时候，CTLA-4 通过竞争性结合 B7配体（CD80/CD86）来抑制激活信号，控制的是 T 细胞应答的"幅度"，主要影响初始T 细胞的激活以及调节性 T 细胞（Treg）的功能。

PD-1 则主要在效应阶段发挥作用——在肿瘤微环境和外周组织里，已经被激活的 T 细胞遇到表达 PD-L1 的肿瘤细胞时，PD-1/PD-L1 信号直接抑制效应 T 细胞的杀伤功能，是肿瘤逃避免疫监控的主要机制之一。

两个靶点作用于T 细胞免疫应答的不同节点，机制上形成互补而非简单叠加。

Bio X Cell 的CPB504（1+1 格式）和 CPB505（2+2 格式）提供了两种价态不同的 PD-1 × CTLA-4 双特异性抗体工具，使用相同的克隆组合（RMP1-14 × 9D9），均为LALA-PG Fc 静默版本。两种格式可用于比较不同价态对体内效果的影响——这个维度本身就是双抗机制研究的一部分。

 

场景二：CD3 × CD20——完全不同的作用逻辑：T细胞重定向

CD3 × CD20 双特异性抗体是obligate bispecific 的典型代表——它的效应从根本上依赖于同一分子同时结合两个细胞表面的不同靶点，是"解除抑制"之外完全不同的功能逻辑：主动"建立连接"。

这类抗体同时结合T 细胞表面的 CD3 和 B 细胞/B 细胞肿瘤表面的 CD20，通过桥接，把细胞毒性T 细胞拉到 CD20 阳性靶细胞旁边，在两者之间形成免疫突触，触发T 细胞的细胞毒性反应。整个过程绕开了 T 细胞对肿瘤抗原的MHC 限制性识别——只要靶细胞表达 CD20，T 细胞就可以被重定向，进而完成杀伤。

Fc 静默修饰（LALA-PG）让实验结果更纯粹地反映 T 细胞重定向机制本身，剔除了 Fc 介导的 ADCC 或 CDC 等额外效应的干扰——和前两篇强调的"让数据反映真正期待研究的生物学"是同一个逻辑。

Bio X Cell 的CPB502（CD3 145-2C11 × CD20 MB20-11，LALA-PG）是靶向小鼠靶标蛋白的双抗，适用于免疫完整小鼠模型，无需人源化动物。

此外，Bio X Cell 还提供多种其他靶点组合的双特异性抗体，包括 PD-1×VEGF（CPB501）、LAG-3×PD-1（CPB515）、PD-L1×CTLA-4（CPB512）等靶向小鼠靶标蛋白的抗体，以及 CD3×BCMA、CD3×GPRC5D、EGFR×MET 等靶向人靶标蛋白的抗体，具体可咨询经销商。

 

三特异性抗体：从双靶点到三靶点

2026年 6 月，Bio X Cell 推出全球首-个商业化现货即用型靶向小鼠靶标蛋白的 PD-L1 × TIGIT × LAG-3 三特异性抗体（CPB536）。

这是 Bio X Cell 在多特异性抗体方向上的最-新产品，也是目前全球唯-一覆盖这三个靶点组合的商品化体内研究工具。要理解它的研究价值，需要先说清楚——为什么这三个靶点要放在一起。

 

为什么是 PD-L1 × TIGIT × LAG-3？

在肿瘤微环境里，T细胞耗竭不是由单一机制决定的。2024 年发表在 Cell Reports Medicine 的一项研究（Guégan et al.）在166 例肺腺癌患者中发现：共表达 PD-1 和其他检查点分子（包括LAG-3 和 TIGIT）的 CD8⁺ T 细胞比例越高，患者对免疫检查点抑制剂的应答越差——且这个关联独立于PD-L1 表达丰度。这意味着，单独依赖 PD-L1 状态来预测治疗结果是不够的，LAG-3和 TIGIT 的抑制作用可能是同步存在的。

这三条抑制通路各自的作用机制不同，但在耗竭T 细胞上协同运作：

PD-L1 / PD-1：肿瘤细胞通过上调 PD-L1 的表达，与 T 细胞表面的 PD-1 结合，直接抑制效应 T 细胞的细胞毒功能，是肿瘤免疫逃逸的主要机制之一。

TIGIT：通过结合 CD155 等配体，在 T 细胞激活和效应阶段双重抑制T 细胞功能；Joller 等人（2024）的综述进一步指出，TIGIT 在 NK 细胞上同样有表达，参与调节 NK 细胞的细胞毒性功能，同时促进调节性 T 细胞的免疫抑制活性，从多个层面加剧肿瘤微环境中的免疫抑制状态。

LAG-3：与 PD-1 协同作用，进一步降低 T 细胞的细胞因子分泌（IFN-γ、TNF、IL-2）和增殖能力，是T 细胞深度耗竭的标志，与免疫治疗应答结果负相关。Joller 等人（2024）还指出，LAG-3 在调节性 B 细胞（Breg）和浆细胞上也有功能性表达，参与维持外周免疫耐受，其作用范围超出了单纯的 T 细胞耗竭通路。

三条通路共同存在于同一批耗竭T 细胞上，作用机制各有侧重但相互协同。这种协同不只是推断——Woo 等人（2012）在肿瘤模型中证实：同时阻断 LAG-3 和 PD-1 比单独阻断任一靶点效果更强，两者存在协同而非简单叠加的关系。三靶点同时阻断，正是为了在单一实验系统中系统性地解除这三条协同作用的抑制轴，为耗竭T 细胞提供更完整的功能恢复条件。

 

CPB536 对研究的价值

对于研究者来说，CPB536的价值不只在于靶点覆盖的广度，更在于它提供了此前无法实现的实验设计选项：

在单一体内实验系统里同时研究三条通路的协同效应，无需设计多药联合给药方案，也无需担心多个分子在体内的药代动力学差异带来的干扰变量。

作为参照工具，在评估其他候选分子（单抗、双抗或三抗）时，CPB536 可以提供三靶点同时阻断的体内效果基准，支持头对头的实验设计。

可在小鼠模型中直接应用，无需人源化动物，降低实验系统的复杂度，让更多课题组能够快速进入该研究方向。

 

"Checkpoint biology is inherently combinatorial, and researchers increasingly need tools that reflect that complexity." — Kaitlyn Bushey, Director of Development and Strategic Alliances, Bio X Cell

 

CPB536 采用2+2 四价格式（Mouse IgG2a-scFv, κ），对PD-L1 双价结合，对 TIGIT 和 LAG-3 各单价结合，含鼠源 IgG2a 恒定区。已完成全套鼠源病原体筛查，内毒素≤0.5 EU/mg，纯度 ≥95%。

产品现货供应，RRID（Research Resource Identifier）：AB_3751716。关于具体体内应用场景和剂量方案，建议通过 technicalservice@bioxcell.com联系 Bio X Cell 技术支持团队。

 

从 PD-1 到三特异性，同一套质量底线

无论是用了近30 年的经典 PD-1 克隆，还是刚推出的三特异性抗体，Bio X Cell 产品背后是同一套体内级质量标准：

内毒素严格控制（≤0.5 EU/mg）：减少非特异性免疫激活，让实验结论真正反映靶点生物学，而不是试剂噪音。

逐批次质控文件：支持实验的跨批次重复性，贯穿课题的整个生命周期。

完整的鼠源病原体筛查：降低动物实验中的潜在干扰变量，保护实验设计的完整性。

 

工具在进化，研究问题在复杂化，可重复性的底线没有变。

想了解双特异性或三特异性产品的详细信息？可以联系Bio X Cell 授权经销商欣博盛生物，获取产品可用性、规格和定制服务的具体建议。

或访问 bioxcell.com/multispecific-antibodies了解完整的多特异性抗体产品组合。

 

参考文献

1. Marin-Acevedo JA, et al. Next generation of immune checkpoint therapy in cancer. J Hematol Oncol. 2018;11(1):39.

2. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12:252-264.

3. Brinkmann U, Kontermann RE. The making of bispecific antibodies. Science. 2017;356(6341):929-930.

4. Nie S, et al. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics. Antib Ther. 2020;3(1):18-62.

5. Guégan JP, et al. Analysis of PD1, LAG3, TIGIT, and TIM3 expression in human lung adenocarcinoma. Cell Reports Medicine. 2024;5(12):101831.

6. Joller N, Anderson AC, Kuchroo VK. LAG-3, TIM-3, and TIGIT: Distinct functions in immune regulation. Immunity. 2024;57(2):206-222. PMID: 38354701.

7. Woo SR, et al. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012;72(4):917-927.

8. Epcoritamab (Epkinly) FDA Prescribing Information, 2023.

9. Bio X Cell CPB536 产品页.

 

 

更多详情请联系BioXCell授权代理商 — 欣博盛生物

全国服务热线：4006-800-892    邮箱：market@neobioscience.com

深圳：0755-26755892  北京：010-88594029

上海：021-34613729  广州：020-87615159    香港：852-69410778