Science | 类器官免疫肽组学揭示胰腺癌隐秘抗原潜在靶点

前沿进展

胰腺导管腺癌（PDAC）因极高的致死率和常规免疫治疗疗效不佳，是公认的“癌王”。长久以来，科学家们一直在苦苦寻找能让T细胞精准识别并杀伤胰腺癌的靶点。去年，一项题为“Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition”的Science研究为这一难题带来曙光，研究团队利用免疫肽组学（immunopeptidomics）技术和胰腺癌类器官，发现了大量来自基因组非编码区的隐秘抗原（cryptic antigen），并验证了其中一些隐秘抗原的免疫原性和介导TCR-T细胞清除肿瘤的能力。

 

在这一突破性研究中，Bio X Cell的功能级抗体为文章的核心结论提供了从“发现”到“验证”的关键支持。

 

免疫肽组学：免疫系统监控网

要理解这项研究，首先需要认识一项前沿的组学技术——免疫肽组学。

免疫肽组（immunopeptidome）是指由主要组织相容性复合体（MHC，在人类中称为 HLA）分子结合并递呈在细胞表面的肽段总和，也被形象地称为配体组（ligandome）。这些肽段主要源自细胞内蛋白质的蛋白酶体降解（MHC I 类路径）或细胞摄取的胞外蛋白质在内体中的加工（MHC II 类路径）。其生物学意义在于：

• 免疫监测状态指示：免疫肽组向T细胞实时展示细胞内部及周围环境的健康状态，使免疫系统能够识别感染、恶变或外源性抗原。

• 界定“自我”与“非我”：它是T细胞发育中胸腺筛选的基础，也是自身免疫疾病、器官移植排异和抗肿瘤免疫的核心靶点。

• 非典型来源的隐秘肽：癌组织中存在大量隐秘肽段，源自基因组中的非编码区，如长链非编码RNA（lncRNA）、5’ UTR、3’ UTR和替代阅读框（intORF），具有作为免疫治疗靶点的可能性。

免疫肽组学技术利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）对免疫沉淀获得的MHC-肽复合物进行高通量鉴定，在蛋白质水平读取结合在MHC分子上的肽段，直接回答“免疫系统究竟看到了什么”。

 

PDO：胰腺癌“降噪”模型

由于胰腺癌组织的肿瘤细胞含量较低（通常仅占20-30%），传统的肿瘤块（bulk tumor）分析难以精确捕捉肿瘤特异性免疫特征。文章作者构建了患者来源的类器官（PDO），富集肿瘤细胞降低基质干扰，实现深度挖掘原本被湮没的癌症限制性隐秘抗原。

文章解析11份HLA-I阳性PDO的免疫肽组，共鉴定到9万多种HLA-I结合肽（HLAp），每例患者样本8000-18500种HLAp。scRNA-seq结合PSGM（peptide source gene module）分析证实PDO中的HLAp相比肿瘤块检测结果特异性富集了恶性细胞特征。

类器官模型实现对PDAC免疫肽组的高分辨解析

 

靶点挖掘新维度：胰腺癌限制性隐秘抗原

研究人员通过对HLA-I结合肽数据的分析，验证了胰腺癌突变负荷较低，在4份PDAC样本中仅检测到5种突变衍生新抗原（mutHLAp）。

与之形成鲜明对比的是，11份PDO中检测到1700多种来自于基因组非编码区的非典型HLA结合肽（ncHLAp），占免疫肽组的2.2-10.1%，包括500多种在正常组织中没有检出的癌症限制性隐秘抗原（CR ncHLAp）。而且相比个体差异极高的mutHLAp，CR ncHLAp呈现较高的患者间共性（29%在多名患者样本中检出）。

随后作者发现36.3%的CR ncHLAp在体外实验中表现出免疫原性，能够激活供体来源的细胞毒性T细胞。而且靶向高亲和力CR ncHLAp的TCR-T细胞能够在PDO及移植动物模型中抑制肿瘤生长，验证了CR ncHLAp作为免疫治疗靶点的应用潜力。

聚焦翻译水平的数据分析管线筛选PDAC限制性隐秘抗原

 

Bio X Cell抗体助力从“发现”到“验证”

Bio X Cell的#BE0079，InVivoMAb anti-human MHC Class I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)（克隆W6/32）为这项研究的核心发现提供了关键助力，从免疫肽组学解析隐秘抗原，到在类器官中验证新发现的隐秘抗原可被T细胞识别，有力支持了CR ncHLAp作为免疫治疗的潜在靶点。

• 发现：利用Bio X Cell的W6/32抗体对PDO裂解液进行HLA-I免疫沉淀，以捕获HLA-I分子及其结合的肽段，并通过免疫肽组学鉴定PDAC限制性隐秘抗原库。

• 验证：在将类器官与TCR-T细胞体外共培养时，使用Bio X Cell的W6/32抗体（50μg/mL）预处理类器官30分钟，以阻断其表面的HLA-I分子，结果TCR-T细胞的抗原特异性杀伤作用被抑制，证实其识别和杀伤依赖于HLA-I。

CR ncHLAp特异性T细胞能够识别并杀伤胰腺癌类器官

 

免疫肽组学研究热门抗体

Bio X Cell专注于生产功能级抗体近30年，已被近3万篇文献引用，提供多种高纯度、低内毒素、无防腐剂的HLA抗体为高分辨率高灵敏度的免疫肽组学研究保驾护航，并适用于后续类器官/体内模型验证。

货号	品名	克隆号
BE0079	InVivoMAb anti-human MHC Class I (HLA-A, HLA-B, HLA-C)	W6/32
BE0469	InVivoMAb anti-human HLA-A2	BB7.2
BE0483	InVivoMAb anti-human HLA-E	3D12
BE0452	InVivoMAb anti-human pan MHC Class II (HLA-II)	IVA12

 

参考文献

1. Ely, ZA, et al (2025) Pancreatic cancer-restricted cryptic antigens are targets for T cell recognition. Science. 388(6747):eadk3487. doi: 10.1126/science.adk3487.

2. Tuveson, DA. (2025) The hunt for common tumor antigens. Science. 388(6747):592-593. doi: 10.1126/science.adx8688.

3. Feola, S, et al (2023) Integrating immunopeptidome analysis for design and development of cancer vaccines. Seminars in Immunology. 67:101750. doi: 10.1016/j.smim.2023.101750.

4. Admon, A. (2023) The biogenesis of the immunopeptidome. Seminars in Immunology. 67:101766. doi: 10.1016/j.smin.2023.101766.

5. Kina, E, et al (2025) The cryptic immunopeptidome in health and disease. Trends in Genetics. 412(2):162-169. doi: 10.1016/j.tig.2024.09.003.

 

 

如需了解更多详情，请联系Bio X Cell授权一级代理商欣博盛生物

全国服务热线: 4006-800-892 邮箱: market@neobioscience.com

深圳: 0755-26755892 北京: 010-88594029

上海: 021-34613729 广州: 020-87615159

欣博盛代理品牌官网：www.nbs-bio.com

欣博盛品牌官网：www.neobioscience.net